人類在與超級(jí)細(xì)菌的大戰(zhàn)中，終于祭出了超級(jí)大招人工智能。

前不久，麻省理工學(xué)院（MIT）醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所合成生物學(xué)中心的James Collins團(tuán)隊(duì)，與德研究所的Regina Barzilay領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上以封面文章的形式發(fā)表重大研究成果［1］。

▲ James Collins（左）和Regina Barzilay（右）

他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)跳出人類思維框架的人工智能抗生素預(yù)測(cè)平臺(tái)，這個(gè)平臺(tái)不需要知道藥物的作用機(jī)制，甚至不需要科學(xué)家標(biāo)注化學(xué)基團(tuán)，它能一個(gè)原子一個(gè)原子地獨(dú)自學(xué)習(xí)，最終實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)特定分子的功能，以一種科學(xué)家不了解的方式，幫助人類尋找全新抗生素。

這個(gè)新的智能平臺(tái)身手不凡，Collins和Barzilay團(tuán)隊(duì)用它找到了多種與現(xiàn)有抗生素結(jié)構(gòu)差異較大的抗菌化合物。其中有一個(gè)原本用來(lái)治療糖尿病的臨床前藥物，展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌效果，對(duì)多種超級(jí)耐藥菌展現(xiàn)出強(qiáng)大的殺傷力。

更厲害的是，這個(gè)抑菌小分子以一種科學(xué)家完全沒(méi)有預(yù)料到的方式殺死細(xì)菌，而且研究人員認(rèn)為細(xì)菌很難對(duì)其產(chǎn)生耐藥性。

▲ 《細(xì)胞》封面

自青霉素誕生以來(lái)，抗生素就成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石。隨著抗生素的廣泛使用，超級(jí)細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題又成為威脅人類健康的大敵。如果現(xiàn)在不遏制住耐藥性產(chǎn)生的勢(shì)頭，到2050年，預(yù)計(jì)有1000萬(wàn)人會(huì)死于耐藥細(xì)菌的感染［2］。

遺憾的是，用傳統(tǒng)的篩選方式，已經(jīng)越來(lái)越難篩選到新的抗生素了［3］。在現(xiàn)有抗生素的基礎(chǔ)上改造出新的抗生素，也是敗多勝少。

近年來(lái)，尋找新抗生素的科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始從大型合成化學(xué)文庫(kù)中篩選［4］。先不說(shuō)這種方法的操作難度大、成本高，實(shí)際效果其實(shí)也非常有限，從1980年開(kāi)始使用這種方法開(kāi)始，一直到現(xiàn)在還沒(méi)有應(yīng)用于臨床的抗菌藥物出現(xiàn)。

機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和化學(xué)信息學(xué)的進(jìn)步［5］，讓科學(xué)家們看到了另一種可能：讓人工智能平臺(tái)自主學(xué)習(xí)化學(xué)分子的特征，然后預(yù)測(cè)它的作用。

▲ Regina Barzilay

Collins和Barzilay團(tuán)隊(duì)首先開(kāi)發(fā)了一個(gè)人工智能平臺(tái)，這個(gè)平臺(tái)可以自己學(xué)習(xí)化學(xué)分子的結(jié)構(gòu)和特征，然后根據(jù)它掌握的這些信息，預(yù)測(cè)分子的功能，即預(yù)測(cè)它是否能抑制特定細(xì)菌的生長(zhǎng)。然后再把這些化學(xué)物質(zhì)按照抑制效果的好壞排序。

隨后，研究人員給這個(gè)智能平臺(tái)喂了2335個(gè)不同的分子，其中有一大部分是已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的藥物，剩下的是有廣泛生物活性的天然分子。

在完成訓(xùn)練之后，研究人員讓這個(gè)人工智能平臺(tái)從博德研究所化合物庫(kù)的6111個(gè)分子中，找出有抗菌活性的化合物。

▲ 篩選流程

最終，這個(gè)平臺(tái)找到了數(shù)十個(gè)有抗菌潛力的化合物。經(jīng)過(guò)全面的分析排名之后，一個(gè)叫做SU332的化合物排在了第一名。SU332原本是c-Jun的N末端激酶抑制劑，它是一個(gè)處于臨床前期的治療糖尿病的藥物。

從分子結(jié)構(gòu)上看，它與已有的任何一種抗生素都明顯不同。為了致敬經(jīng)典科幻片《2001：太空漫游》里的人工智能系統(tǒng)HAL 9000，研究人員把SU332命名為halicin。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，halicin是殺死了細(xì)菌，而不是抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖。傳統(tǒng)青霉素殺不死的處于代謝抑制狀態(tài)的大腸桿菌，halicin也能殺死。甚至是抗生素處理之后殘留的持久性細(xì)菌，halicin也能殺死。

研究人員還用攜帶多種耐藥基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化細(xì)菌，讓細(xì)菌具備特定的耐藥性，不過(guò)這些耐藥基因也不能幫助細(xì)菌抵擋halicin的屠刀。

隨后，研究人員用36種多耐藥細(xì)菌試刀，結(jié)果除了銅綠假單胞菌之外，沒(méi)有一個(gè)耐藥菌能逃過(guò)一劫。后續(xù)分析認(rèn)為，銅綠假單胞菌之所以能耐受halicin，可能是因?yàn)椤捌ぬ瘛保?］，halicin進(jìn)不去。

▲ 圖片來(lái)源：DAVID GOULDING/WELLCOME TRUST SANGER INSTITUTE/WELLCOME

那halicin究竟是如何殺死細(xì)菌的呢？

研究人員的初步研究表明，這個(gè)halicin的殺菌機(jī)制還真不一般。它沒(méi)有破壞細(xì)菌的什么結(jié)構(gòu)，而是不知道通過(guò)什么方式，破壞了細(xì)菌細(xì)胞膜維持電化學(xué)梯度的能力。這個(gè)細(xì)胞膜的電化學(xué)梯度有個(gè)重要的作用，就是與ATP的合成有關(guān)。

ATP我們都知道，它就是能量啊。如果細(xì)菌不能在生產(chǎn)ATP了，那就是必死無(wú)疑了。研究人員認(rèn)為，細(xì)菌可能很難對(duì)halicin的這個(gè)殺菌技能產(chǎn)生耐藥性，因?yàn)榧?xì)菌很難通過(guò)單個(gè)或者幾個(gè)突變，就改變自己維持電化學(xué)梯度的能力。

隨后的耐藥性研究，在一定程度上證實(shí)了研究人員的猜測(cè)。

他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中讓細(xì)菌連續(xù)傳代30天，也不能獲得對(duì)halicin耐藥的菌株。不知道大家還記不記得，哈佛大學(xué)和以色列理工學(xué)院的科學(xué)家2016年在《科學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)研究成果：在實(shí)驗(yàn)室條件下，大腸桿菌對(duì)達(dá)到最低致死濃度1000倍的抗生素產(chǎn)生耐藥性，僅僅需要10天時(shí)間［7］。

▲ 黑底的培養(yǎng)基從兩邊到中間分成5個(gè)濃度梯度（0-1000倍），培養(yǎng)基上面是白色的細(xì)菌從兩邊往中間（抗生素濃度由低到高）飛速往中間生長(zhǎng)

在后續(xù)的研究中，他們?cè)谛∈笊砩蠝y(cè)試了halicin的抗菌效果，確實(shí)很強(qiáng)大。目前研究團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃與制藥公司或者公益組織展開(kāi)合作，以期將halicin用于人體。

為了證明這個(gè)系統(tǒng)的強(qiáng)大篩選能力，Collins和Barzilay團(tuán)隊(duì)的研究人員隨后又把超1億個(gè)化學(xué)分子丟給這個(gè)系統(tǒng)，從中篩選到了8種有抗菌活性的化合物，其中兩種的抗菌活性還非常強(qiáng)大。整個(gè)篩選過(guò)程只用了3天時(shí)間。

真是不敢想象。

難怪色列理工學(xué)院生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)教授Roy Kishony會(huì)說(shuō)［8］，“這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究標(biāo)志著抗生素的發(fā)現(xiàn)，乃至更普遍的藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)生了范式轉(zhuǎn)變?！?/p>