許多藥物是通過抑制特定蛋白質(zhì)活性來影響細(xì)胞代謝的。為此，在蛋白囊狀功能體中，實現(xiàn)藥物與靶蛋白的結(jié)合，是完成該目標(biāo)的關(guān)鍵。這種結(jié)合過程也可以改變蛋白質(zhì)表面結(jié)構(gòu)（這種現(xiàn)象稱為蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化），并打開有利于攜帶活性藥物的新囊腔。

充分利用這些新結(jié)構(gòu)是藥物研究的“圣杯”，這是因為它們有機(jī)會提高活性藥物的選擇性，并減少副作用。然而，利用目前監(jiān)測蛋白質(zhì)表面結(jié)構(gòu)的傳統(tǒng)生物物理方法，要實現(xiàn)這一突破非常困難。雖然X射線晶體成像和核磁共振很高效，但它們的使用成本太高，且需要數(shù)周才能得到結(jié)果。因此，急需一種快速監(jiān)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的新工具來解困該現(xiàn)狀。

利用紅外傳感器追蹤蛋白質(zhì)構(gòu)象變化

據(jù)麥姆斯咨詢報道，Klaus Gerwert與其德國波鴻魯爾大學(xué)（Ruhr-Universitat Bochum）的研究團(tuán)隊利用紅外（IR）傳感器解決了該挑戰(zhàn)，可在幾分鐘內(nèi)實現(xiàn)追蹤蛋白質(zhì)構(gòu)象變化。該紅外傳感器基于一種紅外線可穿透的晶體設(shè)計而成，可實現(xiàn)吸收光譜的追蹤。

當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在傳感器表面結(jié)合時，會利用含有活性藥物的液體進(jìn)行清洗，然后對記錄的光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。紅外光譜與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性，可直接對頻譜進(jìn)行分子解析，并研究活性藥物所誘發(fā)的蛋白質(zhì)構(gòu)象變化。該研究于2018年5月17日發(fā)表于Angewandte Chemie期刊。

研究人員通過研究熱休克蛋白90（HSP90）的抑制，探究了這款傳感器的應(yīng)用，HSP90可幫助細(xì)胞中新轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)形成正確的3D結(jié)構(gòu)，并且是腫瘤細(xì)胞快速生長所需要物質(zhì)。研究人員利用不同特異性結(jié)合模式，專門研究了HSP90中不同化合物所誘發(fā)的蛋白質(zhì)構(gòu)象變化。

HSP90蛋白質(zhì)正在進(jìn)行構(gòu)象變化的示意圖

由吸收光譜得出的結(jié)論與X射線數(shù)據(jù)所得到的結(jié)果相吻合，清晰地表明：該紅外傳感器可用于跟蹤構(gòu)象變化。為了進(jìn)一步驗證該技術(shù)，研究人員還測量了幾種化合物在同一時間相互作用的吸光度，并確認(rèn)其各自結(jié)合模式。將理論結(jié)果與后來的晶體學(xué)實驗結(jié)果相比較發(fā)現(xiàn)，在這兩種情況下，即使構(gòu)象差異很小，傳感器均能識別正確的結(jié)合模式。

紅外傳感器助力設(shè)計更高效的藥物

藥物在體內(nèi)的藥效期與其分子脫離靶蛋白的速率相對應(yīng)?；钚运幬锱c靶蛋白質(zhì)結(jié)合的時間越長，藥效就越好，所產(chǎn)生的副作用也就越小?；诩t外傳感器技術(shù)，可以通過近乎實時地提供藥物與靶蛋白間相互作用的信息，來幫助制藥公司設(shè)計新型且更高效的藥物。