微型針頭陣列可以輸送藥物，而不會引起疼痛，這是因為微針可以在有限的穿透深度下到達表皮層，而不會刺激與疼痛和組織損傷相關的真皮層。因此，各種形狀的微針已被用于多種藥物的經皮遞送，甚至包括重組COVID-19疫苗。微針應用范圍廣，如血管、囊泡、角膜、心臟和植物。此外，微針結構已廣泛應用于現(xiàn)代神經科學和神經工程領域。

近期，韓國科學技術研究院Maesoon Im團隊在Nano-Micro Letters期刊上發(fā)表題為“Fabrication of High-Density Out-of-Plane Microneedle Arrays with Various Heights and Diverse Cross-Sectional Shapes”的論文，報告了一種新穎但簡單的高密度平面外微針陣列制造方法，該陣列可以具有任意高度和不同的橫截面形狀，具體取決于光掩模圖案設計。通過優(yōu)化制造工藝可以進一步提高密度和縱橫比。

此外，微針的最終橫截面形狀由第一次深反應離子刻蝕（DRIE）中要蝕刻的區(qū)域的形狀和分布控制，并且可以通過簡單地修改光掩模設計來進一步改變。通過使用瓊脂糖凝膠和小鼠大腦對微針進行插入測試，制造的微針陣列每根微針僅需172μN即可穿透小鼠大腦。為了證明藥物輸送應用的可行性，研究人員還使用成型工藝實施了絲微針陣列。該研究的制造方法有望廣泛適用于制造用于藥物輸送、神經修復裝置等的微針結構。

研究人員首先利用各向異性蝕刻工藝創(chuàng)建了微孔（圖1）和微針（圖2）結構并進行了表征。圖2顯示了硅結構隨著各向同性蝕刻的進行而逐漸變化，最終變成鋒利的微針。由于增強的橫向蝕刻，各向同性蝕刻的早期階段加寬了微孔。當相鄰的加寬微孔相互接觸時，這些界面區(qū)域被進一步垂直蝕刻以形成橋谷。隨著各向同性蝕刻的繼續(xù)，橋谷的高度降低，微針的鈍尖變尖。

圖1 各向異性蝕刻（第一次DRIE）工藝創(chuàng)建的微孔結構表征。

圖2 各向同性蝕刻（第二次DRIE）過程中的Si幾何形狀的示意圖和SEM圖像以銳化微針。

研究顯示，連續(xù)的各向同性蝕刻導致微針更短，從而降低了它們的縱橫比。增加微孔的直徑可以提高縱橫比，但會使間距變大，從而降低微針陣列的密度。為了實現(xiàn)微針的高縱橫比和高密度，研究人員設計了一種啞鈴形微孔光掩模圖案。

圖3 使用啞鈴孔光掩模圖案制造高縱橫比微針。

在神經工程應用中，不同高度(或長度)的平面外微針整體結合起來一直是個挑戰(zhàn)。為了覆蓋3D神經組織(如皮層、視網膜和神經纖維)中的可變穿透深度，有必要以精確設計的方式將不同高度的微針集成在一起。

圖4 在單個晶片上以各種高度分布制造微針。

微針陣列的另一個重要設計特征是密度。作為一種穿透性神經接口，更高密度的微針將單獨進入密集的神經元或神經纖維，從而對復雜空間神經相互作用的機制進行更復雜的研究。為了探索這種高密度是否可以實現(xiàn)，設計了具有三種不同微孔直徑和間隙組合的啞鈴孔陣列。

圖5 使用啞鈴井模式的高密度微針陣列。

為了評估制造的鋒利微針實際使用的可行性，研究人員測量了將微針插入組織模型和小鼠大腦所需的力。

圖6 將制造的微針陣列插入模擬腦組織的瓊脂糖凝膠中進行。

圖7 將制造的微針陣列插入小鼠大腦的測試。

由于微針的形狀與施加于皮膚或腦組織的應力直接相關，因此各種類型的微針的開發(fā)將拓寬研究人員對作為科學工具的穿透力學的理解。通過優(yōu)化的橫截面形狀，可以最大限度地減少與皮膚的接觸面積，從而降低穿刺阻力并更容易插入。本文探討了是否可以通過光掩模圖案改變微針的橫截面形狀。為了實現(xiàn)微針陣列的各種橫截面形狀，研究人員測試了八種不同的光掩模設計，它們具有不同的微孔開口圖案及其空間分布。

圖8 通過各種光掩模設計制造具有不同橫截面形狀的微針。

為了證明有可能用作藥物輸送平臺或可生物降解的微針貼片，探索了硅微針陣列是否可以使用成型工藝擴展到其他聚合物材料。傳遞模塑工藝可適用于其他類型的可生物降解和生物相容性材料。此外，微針的進一步高度調制有望通過無痛穿透角質層更有效地將藥物輸送到表皮或真皮上層。

圖9 通過傳遞模塑技術制造絲綢微針。

綜上所述，研究人員通過使用單個光刻和兩個后續(xù)DRIE工藝來制備具有各種橫截面形狀和不規(guī)則高度分布的硅微針陣列。光刻后的第一個高度各向異性的DRIE步驟在硅晶片中創(chuàng)建了微孔作為陣列。在第二個DRIE步驟中，隨后進行更多的各向同性蝕刻分離和銳化微針。通過優(yōu)化制造工藝可以進一步提高密度和縱橫比。此外，微針的最終橫截面形狀由第一次DRIE中要蝕刻的區(qū)域的形狀和分布控制，并且可以通過簡單地修改光掩模設計來進一步改變。通過使用瓊脂糖凝膠和小鼠大腦對微針進行插入測試，制造的微針陣列每根微針僅需172μN即可穿透小鼠大腦。總而言之，研究人員的新制造方法可以促進用于各種應用的微針陣列的制造，包括藥物輸送、神經生理學/神經修復研究等。使用成熟的半導體制造工藝有望在大面積上制造微針。

審核編輯：劉清