HUIYING

M1興奮性及運動行為概述

初級運動皮層（M1）是大腦執(zhí)行隨意運動的核心腦區(qū)，負責計劃、啟動和控制精細運動。M1的興奮性可以通過神經調控技術（如經顱磁刺激 TMS）進行非侵入性評估，常用指標為運動誘發(fā)電位（MEP）。MEP的幅值反映了皮質脊髓束的興奮性水平。此外，M1內部的微環(huán)路包含短間隔皮層內抑制（SICI） 和皮層內易化（ICF），分別由GABA能神經元和谷氨酸能/ NMDA受體介導，共同調控運動輸出的精確性和時序性。運動行為表現(xiàn)（如反應時、任務正確率）則直接反映了M1功能輸出的效率。

HUIYING

tFUS對初級運動皮層（M1）調控效果概述

經顱聚焦超聲（tFUS）是一種利用機械能穿透顱骨、聚焦于特定腦區(qū)的新型非侵入性神經調控技術。與電或磁刺激不同，tFUS主要產生機械力效應，可影響離子通道、突觸傳遞及膠質細胞活性。本研究首次在人類M1上評估tFUS的調控作用，發(fā)現(xiàn)：

tFUS整體表現(xiàn)為抑制作用：顯著降低單脈沖MEP幅值，并抑制皮層內易化（ICF），但對短間隔皮層內抑制（SICI）無顯著影響。

行為層面：tFUS顯著縮短了簡單刺激-反應任務的反應時，且不改變錯誤率，提示抑制性調控反而提升了運動行為表現(xiàn)。

這一“抑制帶來行為優(yōu)勢”的現(xiàn)象，與以往在體感皮層的研究結果一致，可能源于tFUS增強了運動表征的“信噪比”，減少了非必要肌肉的干擾輸入。

HUIYING

經顱磁刺激（TMS）如何評估tFUS

TMS是評估皮質興奮性的金標準方法。本研究創(chuàng)新性地將TMS與tFUS同時、同軸聯(lián)合應用，利用TMS誘發(fā)的MEP作為量化指標，評估tFUS前后M1興奮性的變化。具體評估方式包括：

單脈沖MEP募集曲線：在不同TMS強度（75%~100% RMT）下記錄MEP幅值，觀察tFUS是否改變輸入-輸出關系。結果如圖4A所示，tFUS條件下MEP幅值在90%~100%強度下顯著低于假刺激組，說明tFUS具有強度依賴性抑制作用。

配對脈沖TMS：通過改變兩個脈沖之間的時間間隔（1~15 ms），分別評估SICI（1~5 ms）和ICF（10~15 ms）。如圖5A、5B所示，tFUS顯著抑制了ICF，但對SICI無影響，表明tFUS主要作用于易化性微環(huán)路，而非GABAergic抑制環(huán)路。

行為任務結合：在簡單反應時任務中，tFUS施加于M1中控制拇指的腦區(qū)（APB熱點），同時記錄按鍵反應時和肌電活動。如圖6A所示，tFUS組反應時顯著短于兩種假刺激組，而圖6B顯示錯誤率無差異，排除注意力干擾。

HUIYING

經顱磁刺激（TMS）評估tFUS系統(tǒng)設計：工程問題及解決方案

為了實現(xiàn)TMS與tFUS的同時、同軸刺激，研究團隊面臨多項工程挑戰(zhàn)，包括電磁兼容性（EMC）、聲場與磁場的相互干擾、以及換能器高度對刺激強度的影響。具體設計與解決方案如下：

硬件集成

將定制的低剖面（1.25 cm高）單元素0.5 MHz聚焦超聲換能器固定在標準8字形TMS線圈的中心交叉點（圖1A）。采用3D打印定制支架，確保同心同軸。

圖1：經顱超聲與磁刺激聯(lián)合裝置及超聲參數(shù)

圖1展示了本研究的核心硬件與超聲波形設計。圖1A為實物照片，可見TMS線圈（米色）、聚焦超聲換能器（白色）以及用于固定兩者的3D打印支架（紫色），支架上還裝有紅外追蹤球，用于立體定位導航。圖1B示意了超聲脈沖策略：換能器中心頻率為0.5 MHz，每個脈沖包含180個聲周期，脈沖重復頻率（PRF）為1 kHz，總刺激持續(xù)時間為500 ms。圖1C呈現(xiàn)了自由水中的超聲壓力場分布，左側偽彩圖顯示焦點形態(tài)，右側線圖給出沿軸向和橫向的壓力歸一化曲線，黑色箭頭表示聲傳播方向。圖1直觀地說明了tFUS與TMS的空間同心布置和核心聲學參數(shù)。

EMC與能量場交互驗證

聲場干擾測試：在水槽中測量有無TMS脈沖時的超聲壓力場。如圖2A所示，TMS脈沖未對超聲波形產生可察覺的畸變或衰減，說明TMS的強磁場不會干擾超聲換能器的正常工作。

磁場干擾測試：使用自制磁探頭測量TMS線圈產生的磁矢量勢。如圖2B所示，有無超聲換能器附著時，磁矢量勢分布無顯著差異（p=0.91），證明換能器不改變TMS的磁場特性。

圖2：超聲與TMS能量場的交互驗證

圖2旨在驗證同時施加tFUS和TMS時兩種能量是否相互干擾。圖2A從上至下依次為：單獨的超聲壓力波形（灰色區(qū)域表示超聲開啟時間）、單獨的TMS脈沖偽跡（黑色脈沖）、以及兩者同時施加時的疊加波形。對比可見，TMS偽跡并未改變超聲壓力波的形態(tài)和幅值，表明TMS磁場對超聲換能器無顯著影響。圖2B為磁矢量勢的箱線圖，比較了TMS線圈單獨使用（TMS）和與超聲換能器結合使用（TMS+US）時，在換能器平面內測量的平均磁矢量勢（相對最大值）。兩組數(shù)據(jù)幾乎重疊，統(tǒng)計檢驗無顯著差異（p=0.91），說明超聲換能器的存在不改變TMS線圈產生的磁場分布。圖2證明了聯(lián)合刺激在工程上是兼容的。

洛倫茲力評估：理論分析表明，由于超聲傳播方向與TMS磁場方向平行，洛倫茲力為零；即使垂直時，產生的電流密度（0.067 A/m2）也遠低于神經元激活閾值（2.5 A/m2），因此不存在電磁安全隱患。

換能器高度補償

換能器使TMS線圈抬高1.25 cm，導致頭皮表面電場強度下降約30%（圖3A）。為保持有效的MEP幅值，需將TMS輸出強度提高20%~30%。研究者通過建模和預實驗確定聯(lián)合刺激下的靜息運動閾值（RMT），確保所有參與者均能在100%輸出內誘發(fā)MEP。

聲傳播建模

結合CT和MRI數(shù)據(jù)，使用k-Wave MATLAB工具箱模擬超聲經顱傳播。如圖3B所示，超聲能量仍能良好聚焦于中央前回的手部代表區(qū)，顱內峰值壓力約120 kPa，說明顱骨衰減未導致焦點失效。

圖3：大腦中TMS感應電場與超聲傳播的數(shù)值模型

圖3通過計算機模擬展示了tFUS與TMS在大腦內部的實際物理場分布。圖3A對比了TMS線圈直接貼頭皮（左）與抬高1.25 cm（右，即安裝超聲換能器后的實際工況）時，在大腦皮層誘導的電場強度。可見抬高后電場峰值降低約30%，且空間分布略有彌散，但仍集中于線圈交叉點下方的皮層區(qū)域，說明通過提高TMS輸出強度可以補償這一損失。圖3B為基于真實CT和MRI數(shù)據(jù)構建的超聲經顱傳播模型，將換能器置于初級運動皮層手部代表區(qū)上方，結果顯示超聲能量能夠有效透過顱骨，并在中央前回形成清晰的焦點，顱內峰值壓力約120 kPa。圖3從理論上證實了tFUS在人類M1的聚焦可行性。

熱與機械安全性

熱效應：模型預測腦組織溫升<0.2°C，遠低于安全限值。

機械力：超聲輻射力約1.3e-7 N，TMS磁力約2.6e-10 N，主要力效應來自tFUS，但遠不足以造成組織損傷。

隨訪調查：40%參與者反饋最多為輕度頭痛、頸部酸痛等，無嚴重或持續(xù)性不良事件。

HUIYING

臨床研究

研究一：單脈沖MEP募集曲線（12人）

方法：在tFUS或假刺激下，以5%步長遞增TMS強度（75%~100% RMT），每強度10次刺激。tFUS在TMS前100 ms開始，持續(xù)500 ms。

結果：tFUS顯著降低MEP幅值（主效應p=0.0126），尤其在高強度（90%~100%）時差異顯著（圖4A、4B）。表明tFUS對M1具有普遍的抑制作用，且不依賴TMS強度。

圖4：tFUS對單脈沖MEP募集曲線的影響

圖4展示了12名受試者在tFUS與假刺激條件下，不同TMS強度所誘發(fā)的MEP幅值變化。圖4A為募集曲線，橫坐標為TMS輸出強度（占刺激器最大輸出的百分比），縱坐標為MEP幅值（微伏）。灰色線代表tFUS條件，黑色線代表假刺激。可見兩條曲線均隨強度增加而上升，但tFUS曲線整體低于假刺激曲線，尤其在90%、95%和100%強度時差異具有統(tǒng)計學意義（星號標記）。圖4B將75%–100%強度范圍內的MEP幅值進行平均，以柱狀圖對比tFUS與假刺激的主效應，結果顯示tFUS顯著抑制了MEP幅值（p=0.0126）。圖4表明tFUS對M1具有穩(wěn)定的抑制作用，且在高TMS招募水平下更為明顯。

研究二：配對脈沖TMS（10人）

方法：固定條件刺激（80% RMT）和測試刺激（120% RMT），改變間隔1~15 ms。tFUS在條件刺激前100 ms施加。

結果：tFUS對SICI無顯著影響（p=0.1574），但顯著抑制ICF（p=0.007），對所有10~15 ms間隔均有統(tǒng)計學差異（圖5A、5B）。提示tFUS主要影響易化性微環(huán)路，而非GABAergic抑制環(huán)路。

圖5：tFUS對配對脈沖TMS（SICI和ICF）的影響

圖5分析了tFUS對不同皮層內微環(huán)路的選擇性作用。圖5A為10名受試者在不同刺激間隔（ISI，1–15 ms）下的MEP相對幅值（相對于單脈沖基線，虛線表示基線水平）?；疑€為tFUS，黑色線為假刺激。在1–5 ms區(qū)間（對應SICI），兩條曲線均明顯低于基線，且彼此接近，無顯著差異；在10–15 ms區(qū)間（對應ICF），假刺激曲線明顯高于基線（易化效應），而tFUS曲線則顯著降低，接近甚至低于基線。圖5B將SICI（ISI 1–5 ms）和ICF（ISI 10–15 ms）的數(shù)據(jù)分別平均后以柱狀圖呈現(xiàn)，顯示tFUS對ICF的抑制效應顯著（p=0.007），而對SICI無顯著影響。圖5揭示了tFUS主要作用于易化性微環(huán)路，而非GABA能抑制性環(huán)路。

研究三：反應時任務（28人）

方法：受試者看到“X”按空格鍵，看到“O”不按。tFUS施加于APB熱點，在視覺刺激前100 ms開始。三種條件：M1 tFUS、M1假刺激、頂點主動假刺激。

結果：tFUS組平均反應時（375.7 ms）顯著短于假刺激組（389~390 ms，p=0.0248），如圖6A所示；錯誤率無差異（圖6B）。說明tFUS通過抑制M1興奮性，反而提升了運動反應速度。

圖6：tFUS對運動行為（反應時）的影響

圖6評估了tFUS作用于M1對簡單反應時任務的行為學效果。圖6A為28名受試者在三種條件下的平均反應時（毫秒）：主動假刺激（超聲作用于頭頂頂點CZ）、M1假刺激（換能器置于M1但不施加超聲）、M1 tFUS（真實超聲）。結果顯示M1 tFUS組的反應時（約375.7 ms）顯著短于兩個假刺激組（約389–390 ms），p=0.0248。圖6B展示了catch trial（干擾刺激“O”）中的正確抑制率（百分比），三種條件均在90%–92%之間，無統(tǒng)計學差異，說明tFUS并未改變受試者的注意力或沖動控制水平。圖6表明，tFUS對M1的抑制性調控反而帶來了行為上的加速優(yōu)勢，且這種優(yōu)勢并非由非特異性注意增強所致。

HUIYING

總結

本研究首次在人類初級運動皮層（M1）上系統(tǒng)評估了經顱聚焦超聲（tFUS）的神經調控效應及其對運動行為的影響，得出以下核心結論：

tFUS對M1具有明確的抑制性調控作用：表現(xiàn)為單脈沖MEP幅值下降、皮層內易化（ICF）減弱，但不影響短間隔皮層內抑制（SICI），提示其主要作用于易化性微環(huán)路。

抑制性調控可帶來行為優(yōu)勢：tFUS顯著縮短了簡單反應時，且不增加錯誤率，可能與增強運動表征的信噪比、減少非必要肌肉共激活有關。

TMS與tFUS聯(lián)合刺激在工程上是可行且安全的：通過低剖面換能器設計、電磁兼容性驗證、聲傳播建模及熱/力安全評估，解決了EMC干擾、磁場互作用、刺激強度補償?shù)汝P鍵工程問題。

為未來臨床應用奠定基礎：tFUS可作為一種高空間分辨率的非侵入性工具，用于運動障礙疾?。ㄈ缂埩φ系K、卒中后痙攣）的精準調控。

本研究不僅拓展了tFUS在人類運動皮層的研究邊界，也為非侵入性腦調控技術的工程化與臨床轉化提供了范例。